MAPK通路(ko04010)专题解析（上）

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|本文作者：周老师

在上期文章中，周老师介绍了KEGG核心35通路中的糖酵解/糖原异生信号通路（文章链接：

基迪奥生物：糖酵解/糖原异生信号通路专题解析），接下来两期文章将向大家分享的是MAPK信号通路。

本期主要内容是MAPK信号通路的简介及在kegg通路中的位置、MAPK通路简要结构介绍、MAPK基因家族以及kegg通路图解析，在下一期文章中将介绍MAPK通路各个支线解析。

MAPK是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是一组能被不同的细胞外刺激，如细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附等激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。由于MAPK是培养的细胞在受到生长因子等丝裂原刺激时被激活而被鉴定的，因而得名。（备注: 所谓丝裂原即有丝分裂原，因可非特异性激活多克隆T、B细胞发生有丝分裂而得名）。

这个通路虽然是在动物细胞中发现的，但所有的真核细胞都能表达MAPK。MAPK通路的基本组成是一种从低等真核生物酵母到高等植物，到人类都保守的三级激酶模式。但由于不同物种代谢物的差异，MAPK这个通路在kegg数据库中有不同的版本。比如植物版本map04016，其和动物最明显的区别是通路上游不是细胞因子，而是植物激素等植物特有的代谢物。Map04010则是动物通用的通路图，我们在下文也重点围绕这个动物的通路图开展介绍。

在前文提到的kegg核心35通路中（下图），MAPK完全处于右侧这个簇，即属于信号传导相关通路的簇。在这个35个通路中，PI3k-AKT通路一共与15个通路存在直接连接，“人缘”异常好。

如果放眼整个kegg数据库，与MAPK通路存在直接关系的通路类型高达104个，在细分功能的通路里排名第一，可见MAPK通路几乎是细胞内调控网络中最新核心的通路之一（图3）。

当然网络图可能看不清楚，主要是成员太多了。如果对104个通路按照A级别进行分类，一共涉及42个Human Diseases相关通路。这些疾病相关通路按照B级进行分类，占比最大的是21个cancer相关通路和15个infectious disease相关通路。可见，MAPK通路研究关注的主要方向是癌症和免疫/炎症类相关疾病。

Cellular process这个A级分类则主要包括一些细胞周期相关的通路。在Environmental Information processing这个A级分类下，一共涉及19个通路，全部都是信号传导相关的（表1），其中大半是我们的核心35通路的成员。这些信息给我强烈的感觉：MAPK通路真是细胞内调控网络的核心主干道啊。

MAPK通路的核心信号传递链由一系列略微浮夸的激酶信号传递链构成，可能涉及的激酶类型包括MAPK激酶激酶激酶（MAP kinase kinase kinase kinase，MKKKK）、 MAPK激酶激酶（MAP kinase kinase kinase，MKKK）、MAPK激酶（MAP kinase kinase，MKK）和MAPK构成（有点绕口令的感觉）。这个激酶信号传递链通过依次磷酸化，将上游信号传递至下游应答分子，共同调节着细胞的生长、分化、对环境的应激适应、炎症反应等多种重要的细胞生理/病理过程。

同样的，kegg中的MAPK信号通路绘制的过于复杂，不易于理解。我们先从简图开始。MAPK信号传导的过程不止一条途径，选取一个最具有代表性的途径如下图。其信号传递过程为：胞外信号→膜受体→RAS→MAP3K→MAP2K→MAPK→活化下游靶基因（主要为转录因子）→启动新的转录。其中大部分过程在细胞质内完成，最终磷酸化活化的MAPK会进入细胞核，启动下游基因转录。

如前文提到的，kegg通路图中某个位置的蛋白分子一般不是特指某个基因，而是一类功能相似的基因家族或者构成蛋白复合物的亚基 (例如PI3K蛋白复合物)。上图中的ERK属于 MAPK激酶。MAPK激酶不只是1个基因，而是涉及一类功能相似MAPK家族同工酶。

我查了下ensemble数据库收录的symbol号为MAPK的基因，一共查到14个（不知道为什么没有MAPK2？Genecard数据库也查不到MAPK2）。当然1个基因通常不止有1个名字，这些基因的别名也可以在Genecard数据库查询[2]。

另外，MAPKK，MAPKKK在哺乳动物体内也是存在大量同工酶。这些丰富的同工酶可以构成多样化的信号传导途径组合，保证对不同类型刺激性信号（包括细胞因子，生长因子，药物，细胞压力信号等）应答的特异性。

当然由于篇幅所限，我们还是先聚焦在MAPK蛋白。MAPK蛋白家族成员按照结构域的特点可以分为常规和非典型MAPKs(下图)。所有的丝裂原活化蛋白激酶都包含一个丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，两侧是不同长度的氮末端和碳末端区域。一些MAPKs中还存在不同的附加结构域，包括反式激活结构域(TAD)、核定位序列(NLS)、ERK3和ERK4中的保守区(C34)和富含Ala、His和Glu的结构域(AHQr)。

这个MAPK家族14个蛋白功能不完全相同。被关注较多的是常规结构的MAPK，主要可以分为四个亚家族，分别是：

(1) 细胞外信号调节激酶(ERK1/2，又称MAPK3/1，p44/42等)

(2) p38丝裂原活化蛋白激酶(p38α/β，又称MAPK14/11)

(3) c-Jun氨基末端激酶(JNK1/2/3，又称MAPK8/9/10)

(4) 细胞外信号调节激酶5(ERK5，又称MAPK7)

备注：这个家族基因别名特别多，建议可以去genecards数据库查询其他别名。

按照以上4大分类去理解kegg中的MAPK通路图，就会简单很多（如下图）。先看这张图的最下方标注的箭头，横向看从左到右就是信号传递过程，依次是胞外信号→ 跨膜受体 → MAP4K→ MAP4K→ MAP3K→ MAP2K→ MAPK→ 转录因子 → 转录激活。再看具体的细胞外信号传导过程，在图中可以分为4条支线，4条支线的核心节点分别对应4类MAPK亚家族（图中红圈部分）。

这4种MAPK亚家族参与的信号转导通路司职不同的功能。其中，JNK和p38功能相似，跟炎症、凋亡、生长都有关。ERK和ERK5支线也功能相似，主要涉及细胞生长、分化。其中，ERK支线的上游信号是著名的Ras/Raf蛋白，即图4中标注的通路。

总之，MAPK家族成员众多，下次大家看到MAPK家族基因以后，一定要查询确认属于哪个亚家族，才能进一步确认它的潜在功能。

今天的内容就先到这里，下一期文章将讲述的是MAPK通路各个支线解析。

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